Effektive lægemidler mod kronisk smerte er ikke lige om hjørnet, men forskere fra Aarhus Universitet har nu identificeret et protein som potentielt mål for lægemidler. Grundforskning viser nemlig, at blokering af proteinet sortilin forhindrer smerte – i første omgang hos forsøgsmus.

28.06.2019 | Nanna Jespersgård

Kronisk smerte kan sidde alle steder i kroppen, og patienterne kan fylde en indkøbskurv med smertedæmpende midler lige fra lokalbedøvende salver til morfin, uden at det nogensinde bliver helt godt. Illustration af Csaba Deli, Colour Box.

Mette Richner forklarer, at sortilin – og hold nu tungen lige i munden – ser ud til at ’bremse den bremse’, der på molekylniveau stopper kroppens smerteudvikling. Foto: Privat.

Christian Vægter forklarer, at visse grundlæggende mekanismer er ganske ens i mennesker og mus, og at forskningen derfor giver et fingerpeg om, hvad der foregår i mennesker med kroniske smerter. Foto: Lars Kruse.

Sortilin, der er et protein eksponeret på nervecellers overflade, spiller en afgørende rolle i smerteudvikling hos forsøgsmus – og med stor sandsynlighed også hos mennesker. Det er hovedresultatet af studiet ’Sortilin gates neurotensin and BDNF signaling to control peripheral neuropathic pain’, som netop er publiceret i tidsskriftet Science Advances.

Resultatet bygger på ti års grundforskning, og selv om det foreløbig kun er et musestudie, giver studiet håb om udvikling af en medicin til gavn for mennesker med kronisk smerte – det som fagfolk kalder neuropatisk smerte.

Smerten kan udløses af en akut skade eller kronisk sygdom, eksempelvis diabetes, i de smerteførende nervebaner og er karakteriseret ved at være enten brændende, prikkende, stikkende, snurrende, isnende eller jagende på en kronisk, invaliderende måde.

Patienterne har som fællestræk, at de kan fylde en indkøbskurv med smertedæmpende midler lige fra lokalbedøvende salver til morfin, ”uden at det nogensinde bliver helt godt”, som studiets førsteforfatter, adjunkt Mette Richner, formulerer det. Hun er ansat på Institut for Biomedicin og forskningscentret DANDRITE, begge Aarhus Universitet.

Sortilin bremser smertebremsen

”Kronisk smerte udløses af overaktive nerveceller, altså nerveceller, hvor reguleringen af aktiviteten er gået tabt. Man er derfor nødt til at kende forandringerne på molekylært niveau, hvis man skal blive i stand til at ’puffe tingene på plads’. Og det er her, på molekylniveau, at vi nu har lagt en afgørende brik i et større puslespil,” siger Mette Richner, der forklarer, at sortilin – og hold nu tungen lige i munden – ser ud til at ’bremse den bremse’, der på molekylniveau stopper kroppens smerteudvikling.

”Når der er sket en nerveskade, og nerveceller går i selvsving, frigives der molekyler, som starter en dominoeffekt, der i sidste ende udløser smerte. Dominoeffekten kan bremses af et bestemt molekyle i rygmarven, neurotensin, og vores studier viser, at neurotensinen ’fanges’ af sortilin – så bremsen hæmmes,” siger hun.

Mette Richner startede projektet som ph.d.-studerende i professor Anders Nykjærs gruppe og efterfølgende færdiggjorde det som postdoc i lektor Christian B. Vægters forskningsgruppe. Begge er studiets sidsteforfattere.

Virker det på mennesker?

Forskergruppens håb er, at medicinalindustrien vil gå videre med at undersøge, om det fx kan lade sig gøre at blokere sortilin lokalt i rygmarven, så neurotensin kan suse frit rundt og få bremsen til at fungere, og dermed hæmme smerte. Christian Vægter understreger i den forbindelse, at der selvfølgelig er et stykke vej fra mus til menneske.

”Vores forskning er lavet på mus, men da visse grundlæggende mekanismer er ganske ens i mennesker og mus, giver vores forskning et fingerpeg i retningen af, hvad der foregår i mennesker med kroniske smerter,” siger Christian Vægter.

Ideen med at undersøge rygmarvens komplicerede smertepuslespil udspringer af ti års forskning i både smerter og sortilin. De indledende studier kredsede om mus, der mangler evnen til at danne sortilin, og som tilsyneladende var smertefri trods en nerveskade – selvfølgelig efter metoder godkendt af dyreforsøgstilsynet.

Efterfølgende kunne forskergruppen konstatere, at normale mus heller ikke udviklede smerte efter nerveskade, når forskerne blokerede sortilin – og herfra gik den vilde jagt på sammenhængen, som i sidste ende kunne forklares med reguleringen af det smertehæmmende molekyle neurotensin.

Kort om kroniske smerter

• Cirka otte procent af befolkningen har kroniske smerter og antallet af syge forventes at stige i takt med længere levealder og flere livsstilssygdomme.
• Sygdommen udløses af kronisk sygdom som fx diabetes og multipel sklerose og rammer omkring en tredjedel i de to patientgrupper. Kronisk smerte er hyppigt forekommende efter amputation og ses hos næsten 7 ud af 10 patienter med skader på hjerne og rygmarv. Kronisk smerte rammer også 7 ud af 10 patienter, der får kemoterapi.
• Kroniske smerter kan sidde alle steder på kroppen og udløses af nervebeskadigelse. Årsagen kan i princippet være et styrt på cykel (dybe sår, alvorlige slag), sportsskader, amputation, kemoterapi eller autoimmun sygdom.
• Man taler om kronisk smerte, hvis smerten ikke er forsvundet 3 måneder efter at såret er helet.

Bag om forskningsresultatet

• Der er tale om dyreforsøg (mus) udsat for nerveskade, sensoriske tests og test af lægemidler. De anvendte molekylærbiologiske teknikker er protein- og vævsanalyser.
• En vigtig samarbejdspartnere er professor Yves De Koninck, Université Laval, Canada, samt H. Lundbeck.
• Lundbeckfonden, Danmarks Frie Forskningsfond, EU FP7 grant og Danmarks Grundforskningsfond har alle bidraget til finansiering af studiet.
• Direkte link til den videnskabelige artikel, som medieomtalen bygger på: https://advances.sciencemag.org/content/5/6/eaav9946

Kontakt

Ph.d. og adjunkt Mette Richner
Institut for Biomedicin, Health, samt forskningscentret DANDRITE, begge Aarhus Universitet
Mail: mette.richner@biomed.au.dk
Mobil: 30 22 69 01

Lektor Christian Vægter
Institut for Biomedicin, Health, samt forskningscentret DANDRITE, begge Aarhus Universitet
Mail: cv@biomed.au.dk
Mobil: 61 30 36 42

Professor Anders Nykjær
Institut for Biomedicin, Health, samt forskningscentrene PROMEMO og DANDRITE, alle Aarhus Universitet
Mail: an@biomed.au.dk
Mobil: 28 99 23 84