Forskere får med bevillingerne rum til at forfølge originale idéer fra forskning i mikromiljøet i tarmen til forståelse af kroppens kredsløb.

11.05.2017 | Henriette Stevnhøj

Det Frie Forskningsråd har uddelt bevillinger til nogle af landets fremmeste forskere for et samlet beløb på over en halv milliard kroner. 13 forskere ved Health ved Aarhus Universitet har modtaget bevillinger for i alt 33.958.582 kroner.

Bestyrelsesformand Peter Munk Christiansen siger i en pressemeddelelse fra Det Frie Forskningsråd:

”Det er kendetegnende for de projekter, vi investerer i, at forskerne har et dybt samfundsansvar og en stor idérigdom. Det gælder udnyttelsen af de teknologiske muligheder, så vi får de absolut nyeste idéer og landvindinger ud at arbejde i forskningsmiljøerne”.

 

 

Disse forskere fra Health har modtaget bevillinger fra Det Frie Forskningsråd. Beskrivelserne er hentet fra Det Frie Det Frie Forskningsråds hjemmeside.  

Claus Lindbjerg Andersen, Institut for Klinisk Medicin. Bevilling: 2.556.000 kr

Banebrydende ny forskning i tarmkræft viser, at de normale celler i ”mikromiljøet” omkring kræftcellerne har større indflydelse på sygdommens aggressivitet end hidtil antaget. Resultaterne tyder på, at der findes flere typer af mikromiljøer og disse i forskellig grad påvirker aggressiviteten f.eks. ved at forhindre immunforsvaret i at opdage og bekæmpe kræftcellerne. Patienter med ondartede miljøer har dårligere prognose end patienter med godartet miljøer. De store spørgsmål er nu: 1) hvad der skaber miljøerne, og 2) om dette kan påvirkes, sådan at ondartet miljø kan gøres godartet? Vores foreløbige resultater tyder på, at tarmens bakterieflora er en afgørende faktor i at definere mikromiljøet. Det er således sandsynligt, at den enkelte patients tarmflora er afgørende for aggressiviteten af kræften. På linje med det viser vore foreløbige resultater en stærk sammenhæng mellem tarmfloraen og tarmkræft og patienters risiko for sygdomstilbagefald. Med dette projekt vil vi systematisk kortlægge hvorledes tarmkræft og de omkringliggende mikromiljøer knytter sig til tarmfloraen. Det er vores mål at udvikle et værktøj, der kan forudsige den enkelte patients prognose på basis af en måling af tarmfloraen, kræftcellerne og mikromiljøet. Vi forestiller os også, at den viden, der skabes, kan bruges i behandlings sammenhæng og til forebyggelse, f.eks. ved at ændre en ondartet tarmflora til en godartet gennem afføringstransplantation og/eller kostomlægning.                                                                                            

Bente Vilsen, Institut for Biomedicin. Bevilling: 2.592.000 kr

Mutationer i hjernens Na,K-pumpe kan forårsage pludseligt opstået parkinsonisme med ufrivillige kontraktioner (dystoni), såkaldt Rapid-onset Dystonia Parkinsonism (RDP), og forbigående episoder med halvsidig lammelse hos børn, såkaldt Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) samt beslægtede neurologiske sygdomme. I øjeblikket findes der ingen effektive terapeutiske midler. Vi har for nyligt opdaget en sekundær mutation, som kan ophæve virkningen af en neurologisk sygdomsmutation i Na,K-ATPasen. Denne ”rescue” virkning er overraskende og aldrig før beskrevet. Vi vil undersøge muligheden for at udnytte rescue-virkningen til terapeutisk intervention i de neurologiske sygdomme. Projektet vil udforske de proteinstrukturelle forhold og den molekylære mekanisme, der ligger til grund for rescue-virkningen og undersøge syntetiske peptider og kemiske forbindelser fra et bibliotek med mange tusinde forbindelser med henblik på at udvikle et lægemiddel med en aktiverende virkning, der efterligner virkningen af rescue-mutationen. Et andet delprojekt bygger på ny information om tre nyfødte børn med svær magnesium mangel og kramper, der skyldes mutationer i Na,K-ATPasen i nyren. Vi vil bestemme disse mutanters transportegenskaber og undersøge, om de kan forbedres ved indsættelse af rescue- mutationen. Langtidsperspektivet af projekterne er, at vi i fremtiden vil få mulighed for at gribe ind over for disse alvorlige sygdomme forårsaget af genetiske fejl i Na,K-pumpen.

Claus Johansen, Institut for Klinisk Medicin. Bevilling: 2.289.000 kr

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsygdom, der rammer ca. tre procent af den danske befolkning. Patogenesen ved psoriasis er ikke fuldt ud belyst, men IL-17A spiller en nøglerolle, hvilket også kan ses klinisk, hvor behandling med anti-IL-17A antistoffer er særdeles effektivt. Vi har fornylig vist, at IκBζ spiller en hel central rolle i udviklingen af psoriasis ved at mediere IL-17A's effekter. De præcise molekylære mekanismer hvorved IL-17A og IκBζ er involveret i psoriasis patogenesen er dog ikke kendte. Fornylig er et protein, benævnt IKKi, vist at være involveret i IL-17A-induceret inflammation. I mus, som ikke udtrykker IKKi proteinet fandt man, at IKKi var nødvendig for udviklingen af IL-17A-medieret inflammation. Ligeledes fandt man, at IKKi var helt central for rekrutteringen af neutrofile celler. Dette er interessant i forhold til psoriasis, hvor man ved, at neutrofil celleinfiltration i huden spiller en nøglerolle ved patogenesen.

IKKi's rolle i psoriasis patogenesen har aldrig tidligere været undersøgt, dog har egne præliminære studier vist, at udtrykket af IKKi er forhøjet i psoriasishud. Ligeledes har egne data i hudceller vist, at IKKi spiller en nøglerolle i regulationen af specifikke proteiner, som vides at spille en central rolle i patogenesen ved psoriasis.   

Formålet med dette projekt er således, at belyse IL-17A's signaleringsmekanisme i psoriasis fra IL-17A's binding til receptoren på cellemembranen til reguleringen af specifikke gener i kernen.

Natalia Fedosova, Institut for Biomedicin. Bevilling 2.579.802 kr­­

Na,K-ATPase er ét af de centrale transportproteiner i dyreceller og et mål for en række lægemidler som for eksempel digitalis. De fleste af disse tilhører familien af kardiotoniske steroider (CTS), som fik navnet efter deres velkendte stimulerende effekt på hjertemusklen. Desværre har stofferne også mange alvorlige bivirkninger og derfor en begrænset farmakologisk værdi. Giftigheden kan dog formindskes ved at øge stoffernes selektivitet over for de enkelte isoformer af Na,K-ATPasen, som findes i forskellige væv og organer. 

Nærværende projekt har til formål at udforske og beskrive de isoform-relaterede forskelle i Na,K-ATPasens proteinstruktur i og omkring CTS-bindingsstedet således, at vi kan skræddersy isoform-specifikke lægemidler. 

Til det formål vil vi indsamle elektronspinresonans (EPR) spektre af spin-mærkede CTS syntetiserede med varierende afstande mellem spin-gruppen og steroidkernen i CTS. Vi kan med EPR-metoden korrelere spin-gruppens mobilitet med afstanden til steroid kernen i CTS. Bevægelsesfriheden rapporterer om radius i bindingsstedet. Disse data vil, sammen med molekylære simuleringer, give muligheder for at lokalisere eventuelle interaktioner mellem CTS og aminosyrerne på bindingstedet. Homologimodeller bygget til andre af enzymets isoformer vil identificere de specifikke aminosyrer i området nær bindingsstedet. Oplysningerne vil blive brugt til at designe nye CTS-analoger med optimale kontakter i bindingsstedet og dermed reducerede bivirkninger.

Christian Aalkjær, Institut for Biomedicin. Bevilling: 2.592.000 kr

Hjertet og de små blodkar i kroppen bestemmer vores blodtryk, og hvordan blodet fordeles til kroppens forskellige væv. Dette system fungerer ikke korrekt ved tilstande som f.eks. forhøjet blodtryk, blodpropper i hjertet, hjertesvigt og sukkersyge - tilstande som har meget stor betydning i det danske samfund.

Hjertet og blodkarrenes funktion er afhængig af, at ioner (salte) kan bevæge sig igennem disse organers cellevægge.  Vi ved meget om, hvordan ioner med positive ladninger (f.eks. natrium og kalium-ioner) kommer igennem cellevæggene. Den viden udnytter vi, når vi behandler patienter med de ovennævnte sygdomme. Overraskende ved vi meget lidt om, hvilken betydning ioner med negative ladninger (f.eks. klor-ioner) har for hjertets og blodkarrenes funktion. I dette studie ønsker vi at undersøge, hvordan klor-ioner er af betydning for hjertets og blodkarrenes funktion. Vi har tidligere vist, at to proteiner (TMEM16A og bestrophin) har betydning for, hvordan klor-ioner kommer igennem cellevæggene i blodkarrene og som konsekvens heraf påvirker blodkarrenes funktion. Vi ønsker i dette studie at undersøge, hvordan TMEM16A og bestrophin samarbejder om at få klor-ioner gennem cellevæggen, og hvad det samarbejde betyder for hjertets og blodkarrenes funktion. Vi forventer, at projektet vil øge vores forståelse for kredsløbets funktion både under normale omstændigheder og ved f.eks. forhøjet blodtryk og hjerte-rytmeforstyrrelser.

Søren Laurberg, Institut for Klinisk Medicin. Bevilling: 2.266.198 kr

Denne ansøgning er sammensat dels af et dyrestudie, dels af et humant studie. Sammen har de til formål at undersøge virkningsmekanismerne bag effekten af sakral nerve stimulation (SNS), som er en godkendt behandling af afføringsinkontinens.
SNS er en kirurgisk tilgang til problemet, hvor en implanteret elektrode koblet til en pacemaker stimulerer de nerverødder, som forsyner endetarm og anal kanal. Op mod 85 procent af patienter med afføringsinkontinens har positiv effekt af denne behandling. Da forståelsen af hvordan SNS virker er ringe, findes der ingen selektionskriterier, så patienter testes med en midlertidig stimulation og hvis denne er gavnlig, indopereres en permanent pacemaker.
Disse studier søger at klarlægge mekanismerne bag SNS i en grise-model, hvor man undersøger elektrisk overledning i hjernen efter stimuli i endetarm og anal kanal før og efter SNS ved forskellige stimulationsfrekvenser, samt ved invasive undersøgelser af grisens hjerne, samt kigger på strukturelle ændringer forårsaget af SNS.
Ud over frekvens er også amplitude en parameter i SNS behandlingen. Den optimale amplitude undersøges efter tilfældighedsprincip i det humane studie, hvor patienterne er blindede over for hvilken amplitude de stimuleres med. Patienterne implanteres med permanent pacemaker fra start. Dette muliggør evaluering af denne ændrede kirurgiske tilgang, af optimal amplitudeindstilling, af placebo-effekt i denne behandling og af behandlingens effekt på sensorik og motorik i endetarm og anal kanal.

Jens Otto Lunde Jørgensen, Institut for Kliniske Medicin. Bevilling: 1.991.520 kr

Akromegali (kæmpevækst) er en sygdom forårsaget af en væksthormon(GH) producerende tumor. Vores afdeling er førende på verdensplan inden for forskning i GH og akromegali og vi beskrev som de første den øgede fedtmobilisering (lipolyse) og forbrænding, som skyldes GH overproduktion og leder til såkaldt insulinresistens og type 2 diabetes (T2D). Insulinresistens ved T2D skyldes et samspil mellem arv og miljø mens den ved akromegali er monofaktoriel (GH) og reversibel (efter operation). På den vis udgør akromegali en unik model til at studere molekylære mekanismer bag insulin resistens.  Egne pilotdata antyder, at GH primært hæmmer såvel insulins virkninger som dannelsen af et protein, CIDEC, der omslutter og beskytter fedtdepotet i fedtcellen. Genetisk CIDEC mangel medfører hyperaktive fedtceller, insulinresistens og fedtlever. Hypoteser: 1) GH stimulerer lipolysen via hæmning af insulin og CIDEC 2) Akromegali deler fænotype med CIDEC mangel 3) Behandling af akromegali normaliserer fænotypen. Patienter og Metoder: Vi har data fra 21 patienter med akromegali før og efter behandling med enten kirurgi (n = 10) eller SA (n=11). Metoderne omfatter bestemmelse af hvilestofskiftet, fedtforbrænding, omsætning af glukose og protein, insulinfølsomhed (’clamp’), fedtlever, vævsprøver (fedt og muskel) som undersøges for dedikerede signalstoffer inklusiv CIDEC, lysmikroskopi fra fedtvæv. Vi har pilotdata af høj teknisk kvalitet.

Jakob Skou Pedersen, Institut for Klinisk Medicin. Bevilling: 2.505.600 kr

Kræft udvikler sig ved gentagne spontane forandringer i cellernes DNA. De fleste af disse forandringer betyder ikke noget for cellernes funktion, men enkelte kan, f.eks., øge deres evne til at dele sig eller sprede sig. Denne sidste type af forandringer kaldes styrende mutationer, da de bestemmer kræftens overordnede udvikling. Styrende mutationer opstår igen og igen i de samme gener på tværs af kræftpatienter. Disse kræftgener er typisk involveret i at regulere cellens opførsel.

Store internationale samarbejder har nu kortlagt DNA forandringerne for tusindvis af tumorprøver fra kræftpatienter. Dette arbejde har dramatisk forøget vores viden om, hvilke kræftgener der findes og hvordan styrende mutationer i disse påvirker sygdomsforløbet. Formålet er at kunne forbedre behandlingsmulighederne for patienter ved kortlægge deres DNA forandringer og sammenholde det med viden om de styrende mutationers effekt.

Vi vil her fokusere på regulatoriske RNA geners rolle i cancerudviklingen og søge at identificere styrende mutationer, der påvirker dem. Disse er endnu dårligt karakteriseret i kræftudviklingen. Dette skyldes bl.a., at de har meget kræfttype-specifikke-funktioner, hvilket gør dem sværere at studere statistisk. Vi har udviklet statistiske metoder og software, der gør det muligt at pege på hvilke RNA gener, der sandsynligvis er muteret ud fra forandringer i de gener de normalt regulerer, som vi vil anvende på data fra mere end 10.000 kræftpatienter.

Steen Vang Petersen, Institut for Biomedicin. Bevilling 2.381.636 kr

Oxidation sættes ofte i forbindelse med alderdom og en række sygdomme som f.eks. hjerte-kar sygdom, kræft og Alzheimer’s. Som en konsekvens heraf har der i mange år været fokus på at indtage fødevarer med et højt niveau af antioxidanter for at holde kroppen sund og rask. Men i den sunde krop dannes der vedvarende et lavt basalt niveau af oxidanter, som er med til at regulere og styre normale biologiske processer. Specielt brint peroxid har vist sig at spille en væsentlig rolle ved at regulere proteiners aktivitet på basis af kontrolleret oxidation. Det er dog ikke klart, hvorledes niveauet af brint peroxid kontrolleres i vævet under normale forhold.  

Proteinet superoxid dismutase 3 (SOD3) kan danne brint peroxid i vævet. Det er derfor muligt, at proteinet kan regulere niveauet af denne oxidant og indirekte påvirke de biologiske processer som kontrolleres af brint peroxid. Med nærværende forskningsprojekt ønsker vi at klarlægge hvorledes SOD3 påvirker brint peroxids aktivitet, med specielt fokus på inflammation. Projektet udføres ved at bruge zebrafisk som modelsystem, da dette system har vist sig meget anvendeligt til analyse af oxidanters indflydelse under inflammation. Ved at klarlægge sammenhængen imellem SOD3 og brint peroxid forbedrer vi vores mulighed for at forstå, hvorledes normal biologi opretholdes i kroppen og potentielt hvorledes vi kan reducere mængden af oxidanter ved sygdom.

Anders Nykjær, Institut for Biomedicin. Bevilling: 5.141.866 kr

Type 2 diabetes og Alzheimers sygdom er blandt de hyppigste årsager til sygdom og død i den vestlige verden. Historisk set har lidelserne være anset som værende uafhængige, men et stort antal studier har i de senere år indikeret, at sygdommene har betydelig ætiologisk overlap. Således har 80 procent af patienter med Alzheimers sygdom påvirket glukose metabolisme, og hos diabetikere er risikoen for demens forøget med op til 300 procent. Mekanismen, der ligger til grund for denne sammenhæng, er kun sparsomt forstået, men identifikation og karakterisering af gener, der disponerer til begge sygdomme, kan bidrage med vigtig viden.
Et sådant gen er SORCS1. Genet koder for en receptor, et protein der findes i cellemembranen af bl.a. nerveceller. Vi har fundet, at fejlfunktion af genet i mus resulterer i diabetes, samt at nerveceller, der mangler receptoren, producerer store mængder af det skadelige peptid A-beta, der karakteriserer Alzheimers sygdom.
Vi ønsker at forstå, hvordan SorCS1 fungerer, samt undersøge, om man ved at øge proteinets funktion kan reducere dannelsen af A-beta og beskytte mod de skadelige virkninger fra manglende insulin stimulation.  Vi vil sammensætte et team af højt specialiserede forskere med ekspertise inden for proteinkemi, genetisk manipulation og karakterisering af neuronale netværk og nervecellers aktive kommunikation. Ultimativt kan forskningen danne basis for ny og revolutionerende medicin til behandling af de kognitive symptomer, der kendertegner Alzheimers sygdom.

Ole Schmeltz Søgaard, Institut for Klinisk Medicin. Bevilling: 2.905.314 kr

Formålet med forsøget er at undersøge om supplerende terapi med HIV-specifikke antistoffer og/eller epigenetisk modulation i forbindelse med opstart af antiviral behandling kan forhindre dannelsen af et latent virus reservoir. Baggrunden er at antiviral behandling holder HIV infektionen i ro, men kan ikke kurere sygdommen. Uanset varighed genstarter produktionen af virus i løbet af 1-3 uge, hvis behandlingen stoppes. Livslang medicinering er derfor nødvendig, men medfører bivirkninger, stigmatisering, øget sygdomstendens og overdødelighed. Genopblussen af infektionen skyldes et virus-reservoir, som ”gemmer” sig i hvilende immunceller. Virus i disse celler er usynligt for immunsystemet og påvirkes ikke af HIV behandling. Dette reservoir skal kraftigt reduceres eller helt fjernes, hvis HIV infektionen skal kureres.

I to nylige kliniske studier har vi vha. eksperimentel behandling med såkaldte Histone Deacetylase hæmmere (HDACi) vist, at skjult virus i de hvilende celler kan aktiveres, hvorved cellerne synliggøres. For at dræbe de inficerede celler kræves et kraftigt, målrettet immunrespons. Til dette formål planlægger vi at benytte monoklonale bredt neutraliserede antistoffer rettet mod overfladestrukturen af HIV. 3BNC117. Vores hypotese er derfor, at HDACi kombineret med 3BNC117 kan reducere virus reservoiret blandt HIV patienter som opstarter antiviral behandling. Dette undersøges i et forsker-initieret klinisk randomiseret kontrolleret multicenter studie.

Jørgen Frøkiær, Institut for Klinisk Medicin. Bevilling: 2.592.000 kr.

Ved kronisk nyresygdom omdannes normalt nyrevæv til fibrøst arvæv uanset den tilgrundliggende nyresygdom. Processerne, som er ansvarlige for udviklingen, involverer en kompliceret række af molekylære og cellulære mekanismer, som fører til fibrose af nyrevævet. Processerne er karakteriseret ved en kronisk fremadskridende reguleret betændelsesproces (inflammation), og med tiden udvikles bindevæv. Det medfører, at nyrens mange funktioner nedsættes, og hos patienter med kronisk nyresygdom er den kliniske konsekvens, at de evt. må i dialyse eller nyretransplanteres.
Hypoteserne omfatter, at øget tryk/stræk af nyrevævet fører til nedsat blodforsyning (iltmangel), afgivelse af signalstoffer (cytokiner), som stimulerer ophobning af inflammationsceller i nyrevævet, og det aktiverer hormonsystemer, som kan stimulere omdannelse af normale nyreceller til bindevævsceller. Som modeller anvendes cellekulturer der udsættes for tryk/stræk eller kroniske veletablerede rotte/musemodeller, hvor urinpassagen fra nyren til blæren er afklemt. Derved udvikles hurtigt progressiv fibrose af nyrevævet. Formålet med de planlagte studier er at få et mere detaljeret kendskab til, hvilke molekylære mekanismer som aktiveres i de forskellige celler, som involveres i udviklingen af fibrose, og hvordan de signalstoffer (hormoner og transkriptionsfaktorer) der aktiveres i processerne reguleres. 

Niels Møller, Institut for Klinisk Medicin. Bevilling: 1.565.646 kr.

I Danmark og i resten af verden er type 2 diabetes en meget hyppigt forekommende sygdom. Dårlig søvnkvalitet og forstyrrelser i døgnrytmen er stærke risikofaktorer for type 2 diabetes. Melatonin er kroppens søvnhormon, og det er velkendt, at personer med lavt indhold af melatonin i blodet har øget risiko for at få type 2 diabetes, og at arvelige genmutationer som påvirker effekten af melatonin i kroppen også er forbundet med forøget diabetes risiko. Syntetisk melatonin anvendes i stigende omfang til behandling af søvnbesvær hos børn og voksne, og det er derfor særdeles vigtigt at undersøge, om også brugen af syntetisk melatonin påvirker risikoen for at udvikle type 2 diabetes. En bedre forståelse af melatonins indvirkning på kroppens sukkeromsætning er desuden relevant, idet lægemidler, som påvirker virkningen af kroppens eget melatonin forventes at blive udviklet til behandling af type 2 diabetes. I vores laboratorium planlægger vi gennem to studier detaljeret at undersøge effekten af syntetisk melatonin på sukkeromsætningen for at vurdere om behandling hermed påvirker risikoen for at udvikle type 2 diabetes. Specielt vil vi fokusere på, hvordan syntetisk melatonin påvirker kroppens evne til at danne hormoner, som er vigtige for opretholdelse af et normal blodsukker (insulin, glukagon, GLP-1 og GIP). Endvidere vil vi studere, hvordan melatonin påvirker effekten af de blodsukkerregulerende hormoner.