Det er en hidtil ukendt budbringer, der alarmerer cellerne i nabolaget, når immunforsvaret genkender en bakterie- eller virusbåren infektion. Immunologer fra Aarhus Universitet står bag opdagelsen, der kan gavne arbejdet med at bekæmpe infektioner og autoimmune sygdomme.

15.03.2019 | Nanna Jespersgård

Forskere kan nu forklare, hvordan en celle under angreb af bakterier eller vira konkret formår at ’slå alarm’ i det omkringliggende nabolag af celler, som så kan reagere med et hurtigt forsvar.

”Det er lykkedes os at finde og beskrive en budbringer, som både hurtigt og effektivt kan informere de omkringliggende celler om, at der er noget helt galt, og at cellerne derfor skal gå sammen om at bekæmpe den fremmede mikroorganisme,” siger professor Søren Riis Paludan fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.

Han har for nylig publiceret forskningsresultatet i tidsskriftet Nature Microbiology sammen med adjunkt Ramya Nandakumar og en større gruppe af samarbejdspartnere fra Aarhus, Østrig, Frankrig, Schweiz og Tyskland. Ramya Nandakumar ser en række spændende perspektiver i det nye fund:

”Studiet kaster nyt lys over, hvordan organismen hurtigt og effektivt alarmerer nabolaget, og når vi kender den mekanisme, er det oplagt at arbejde videre med, hvornår den med fordel kan boostes for at hæmme en infektion - og hvornår den omvendt skal blokeres for at dæmme op for en autoimmun sygdom,” siger Ramya Nandakumar – det sidste vender vi tilbage til.

Det fascinerende immunsystem

Helt overordnet peger fundet ind i Søren Paludans mangeårige arbejde med at forstå, hvordan immunsystemet genkender infektioner, så det kan reagere med et hurtigt og effektivt forsvar. Det er et forskningsfelt, som Paludan har fulgt og formet hele vejen fra sit kandidatstudie til i dag – båret af ønsket om at kortlægge, hvordan det medfødte immunsystems celler reagerer på infektion.

”Som jeg ser det, er immunsystemets genkendelse af mikroorganismer en af biologiens mest fundamentale problemstillinger, som vi trods over 100 års forskning stadig ikke forstår til bunds,” siger Søren Paludan.

”Det er dybt fascinerende, at vores kroppe konstant kan være eksponeret for fremmede mikroorganismer i form af vira og bakterier – og langt hyppigst være i stand til at skelne mellem fremmede og ikke-fremmede. Det er afgørende for, at vi kan bekæmpe mikroorganismerne, uden at vores immunsystem går til angreb på kroppens eget væv,” siger Søren Paludan.

Forsøgets indhold på celleniveau

I det aktuelle studie har forskerne dyrket celler udsat for listeriabakterien, der kan give den alvorlige, men sjældne fødevareforgiftning listeriose.

I petriskålen afdækkede forskerne, hvordan den angribende listeriabakterie indledningsvist trængte ind i cellekernen, hvor den smed en lille smule af sit DNA. DNA-lunsen blev derpå distribueret ud i cytoplasmaet, som er den del af en celle, der omgiver cellekernen. Her opdager proteinet cGAS fremmed DNA, og sammen med signalproteinet STING sendes alarmsignaler ind i cellen.

’Skru op’ ved infektioner

Her er det så, at den nyopdagede budbringer kommer ind i billedet i form af endnu et protein, MVB12b, der står for at pakke og eksportere DNA-stumperne i nogle sæbeboblelignende fedtbobler, kaldet exosomer. De sendes videre til nabocellen, hvor forskerne nu har påvist, at der kan startes forsvarsreaktioner allerede inden cellen er inficeret – proteinet er simpelthen den ukendte distributør. Og det er vigtig viden i forhold til at forstå, diagnosticere og behandle infektionssygdomme. 

”Det åbner bl.a. for, at man kan ’skrue op’ for budbringeren, så det går endnu hurtigere med at bekæmpe fjenden og dermed slå infektionen ned,” siger Søren Paludan.

’Skru ned’ ved autoimmune sygdomme

I forsøget har forskergruppen også eksperimenteret med at ’skrue ned’ for budbringeren. Det er foregået i forsøg med mus, der fik overført listeriabakterier, samtidig med at forskerne undersøgte effekten af at blokere exosomernes mulighed for at sende signaler mellem celler.

”Når vi gjorde det, havde musene svært ved hurtigt at udbrede et immunsignal og dermed sende alarmsignalet ud til væv, som skal beskyttes. Det åbner for nye perspektiver i forhold til behandling af de autoimmune sygdomme som fx Lupus, der giver bl.a. ledsmerter, hududslæt og alvorlig nyrepåvirkning,” siger Søren Paludan.

Han forklarer, at også de autoimmune sygdomme er kendetegnet ved, at cellekernen begynder at spytte små DNA-stykker ud i cytoplamaet, eller at celler har svært ved at nedbryde DNA fra døde celler. DNA akkumulerer derfor i cytoplasmaet, uden at der har været en udefrakommende bakterie eller virus på spil.

”Her går immunsystemets celler bare i gang med at bekrige sig selv i stedet for en udefrakommende fjende, og det rejser selvfølgelig spørgsmålet om, hvorvidt man ved de autoimmune sygdomme kan blokere for den budbringer-mekanisme, vi nu har fundet og kortlagt. Eksempelvis er der stor interesse omkring, hvorvidt blokering af STING har effekt mod autoimmune sygdomme som fx Lupus” siger Søren Paludan.

---

Faktaboks: Sådan virker immunforsvaret

Kroppen er under konstant angreb fra fremmede bakterier og vira, som engang imellem trænger ind i kroppens celler, hvor specifikke molekyler fra mikroorganismen – f.eks. det fremmede DNA genkendes som indikation på en infektion. Når det sker, træder immunsystemets celler i karakter og bekæmper infektionen – hvorpå vi bliver raske.

Ved de autoimmune sygdomme reagerer kroppen helt som ovenfor, men reaktionen startes ikke af en infektion, men af noget der ”mistolkes” som fremmed – som f.eks cellens eget DNA. Sådanne længerevarende immunreaktioner bliver vi syge af, i nogle tilfælde kronisk.

Bag om forskningsresultatet

• Der er tale om et rent grundvidenskabeligt studium, hvor forskerne har brugt en kombination af molekylær biologiske, cellebiologiske, og dyreeksperimentelle systemer.
• Centrale samarbejdspartnere er lektor Kenneth A. Howard, lektor Christian K. Holm og professor Kurt Gothelf, alle Aarhus Universitet. Derudover har en række samarbejdspartnere fra Østrig, Frankrig, Schweiz og Tyskland været involveret i studiet.
• Studiet er finansieret af Danmarks Frie Forskningsfond, Novo Nordisk Fonden, Lundbeckfonden, EU FP7 Mobilex programme og The European Research Council
• Læs artiklens abstract i Nature Microbiolog

Kontakt

Professor Søren Riis Paludan
Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
srp@biomed.au.dk
Telefon: +45 8716 7843
Mobil: +45 2899 2066